Su nombre se debe a que cerca de ahí se encontraba el almacén de granos conocido como Alhóndiga de Granaditas. La calle de Pósitos era el lugar donde se formaban los guanajuatenses de principios del siglo XIX para guardar los alimentos en el inmueble histórico.
Esta tradicional calle era conocida en el siglo XVII como Calle Real. Se dice que cuando llegó la Virgen de Nuestra Señora de Guanajuato a la ciudad en el año de 1557, fue conducida por esta misma calle hasta el templo de Los Hospitales. Tiempo después fue trasladada a la Basílica Colegiata que lleva su nombre.
En esta misma calle nació el 8 de diciembre de 1886 el pintor muralista Diego Rivera, ahí vivió su infancia hasta que su familia se trasladó a la Ciudad de México. Unos años antes de su muerte visitó la casa donde nació, incluso hay algunas fotografías donde se le puede apreciar en la puerta principal de la antigua casona.
En 1975 se fundó el Museo Casa Diego Rivera donde se exhibe obra del artista desde su infancia hasta sus últimas obras realizadas un año antes de su muerte en 1956. El 8 de diciembre de 2007 se colocó la primera piedra del anexo del museo, es así como el edificio contiguo se sumó al museo con la intención de exhibir obra de artistas de manera temporal. También se instaló una sala de lectura infantil y la librería Fondo Guanajuato.
Actualmente, esta calle es el lugar ideal para los artistas, pues en los últimos años han surgido museos y galerías que dieron origen al Circuito de Arte Pósitos que ofrece una serie de exposiciones de artistas locales, nacionales e internacionales.