El origen de la ciudad fue el descubrimiento de vetas de plata. A finales del siglo XVIII, Guanajuato era el principal productor a nivel mundial.
Se dice que en fue en 1548 cuando se comenzaron a trabajar los primeros tiros de minas en Rayas y Mellado y se descubrió la famosa veta madre de la ciudad.
La Mina de Rayas debe su nombre al arriero Juan Rayas, quien la descubrió en 1550, siendo la primera mina de Guanajuato. Su tiro es considerado uno de los más grandes del mundo.
Por otra parte, la Mina de Valenciana fue la mina más rica de la ciudad y aún sigue en operación. Ésta producía dos terceras partes de toda la plata de Guanajuato que se exportaba a España y Asia; ayudó a mantener el imperio español y sus colonias. Tuvo su mayor producción de1768 a 1804.
Por lo que respecta a la Bocamina de San Ramón fue la más importante durante el Virreinato, ahí se descubrió la venta madre en el año de 1548.
Debido al aumento del población, el 26 de octubre de 1679 fue elevada su categoría a Villa y en 1741 el rey de España, Felipe V, le otorgó título de Muy Noble Ciudad de Santa Fe y Real de Minas de Guanajuato.